1、再生障碍性贫血 aplasticanemia AA 定义病因发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗 主要内容 定义 是一组可能由不同病因和机制所致的骨髓造血功能衰竭症 骨髓造血功能低下 全血细胞减少贫血 出血 感染免疫抑制剂治疗有效 分类 病情 血象 骨髓及预后 重型再障 severeaplasticanemia SAA 非重型再障 non severeaplasticanemia NSAA 从病因上AA可分为先天性和获得性先天性 Fanconi贫血 家族性增生低下性贫血 胰腺功能不全性再障获得性 原发性 不明原因 继发性 流行病学 欧美发病率为0 47 1 37 10万 日本1 47
2、 2 4 10万 我国为0 74 10万 可发生于各年龄组 以老年组较高 男女无异 病因 约50 75 病例病因不明为特发性 而继发性主要与下列有关 化学因素 氯霉素 磺胺类药物 苯病毒感染 肝炎病毒 微小病毒B19 humanparvovirusB19 放射线免疫异常 发病机制 种子学说 土壤学说 虫子学说 1 造血干 祖细胞缺陷 种子学说 包括量与质的异常 BM中CD34 细胞数量下降 减少程度与病情有关 其中 类原始细胞 明显减少 体外对造血生长因子反应差 免疫治疗后恢复造血不完整 2 造血微环境损伤 土壤学说 骨髓 脂肪化 造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子 起支持造血细胞增殖及
3、促进其生长发育的作用骨髓基质细胞体外培养生长差 AA患者分泌的各类造血调控因子明显不同于正常人 3 免疫异常 虫子学说 AA与T淋巴细胞有密切相关 TC被激活可抑制自身及异体祖细胞集落形成 T细胞亚群失衡 Th 型 CD8 T抑制细胞 CD25 T细胞和 TCR T细胞比例增高 T细胞分泌的造血负调控因子 IL IFN TNF 明显增高 髓系细胞凋亡亢进 该类患者免疫治疗有效 以往观点 遗传背景 造血干细胞缺陷 造血微环境异常 免疫异常 AA 近年来 AA主要机制 免疫异常 造血微环境与造血干细胞量的改变是异常免疫损伤的结果 临床表现 贫血感染 发热出血 非重型再障起病和进展较缓慢 病情较重型
4、轻 临床表现重型再障非重型再障急 快 重缓 慢 轻1 贫血 多进行性加重 症状明显呈慢性过程 可短时改善2 感染 多有急性发热 呈高热 高热少见 常为上感 迅速形成败血症 重症及败血症少见 呼吸 消化 皮肤感染 3 出血 重 早期 皮肤粘膜 皮肤粘膜为主 可见内脏出血 内脏出血少见 严重时颅内出血 极个别亦可颅内出血 实验室检查 1 血象2 骨髓象3 骨髓活检4 发病机制检查 血象 全血细胞减少SAA呈重度全血细胞 WBC 2 109 L N 0 5 109 LPLT 20 109 L网织红细胞绝对值 15 109 L 0 5 NSAA 各系减少程度弱于SAA SAA血象 红细胞形态大致正常
5、白细胞仅见一个淋巴细胞 血小板极少 NSAA血象 红细胞形态大致正常 可见淋巴细胞 中性粒细胞和血小板 二 骨髓象 SAA多部位穿刺增生重度减低 粒 红系明显减少 且形态大致正常 巨核细胞缺乏淋巴细胞 非造血细胞比例 骨髓小粒缺如骨髓活检 造血组织均匀减少造血组织 25 脂肪细胞 75 正常1 1 NSAA多部位骨穿增生减低 可见较多脂肪滴 粒红及巨核细胞减少 淋巴 网状及浆细胞比例增高 骨髓小粒空虚 较多脂肪滴 骨髓活检 呈造血细胞均匀减少 NSAA骨髓象 有核细胞增生减低 SAA骨髓象 有核细胞增生重度减低 SAA骨髓象 骨髓造血岛呈空网状 仅见成纤维细胞 1 淋巴细胞和大量网状纤维 未见
6、造血细胞 NSAA骨髓象 淋巴细胞较多 可见中性晚幼粒细胞 杆状核和分叶核粒细胞 晚幼红细胞核高度致密 浓缩呈 炭核 样 骨髓活检 正常骨髓组织 再障骨髓组织 脂肪组织填充 发病机制相关检查 CD4 CD8 T细胞比值 Th1 Th2T细胞 血清IFN TNF 染色体核型正常 若核型异常 考虑诊断MDS 或AA发生转化为克隆性疾病 骨髓铁染色示贮铁增多 中性粒细胞NAP染色强阳性溶血检查均阴性 其它检查造血细胞培养 粒单系祖细胞 红系祖细胞及巨核系祖细胞均减少 急性AA成纤维祖细胞减少 慢性AA可1 2减少 造血生长因子 急性AA可改变不明显 CAA则增高 用核素扫描检查造血面积 估计造血组织
7、分布及骨髓受损的程度 诊断 一再障诊断标准 1 全血细胞减少网织红细胞 1 N绝对值 L比例 2 一般无肝 脾 淋巴结肿大3 骨髓多部位增生 为正常50 或重度减低 为正常25 骨髓活检造血组织均匀 4 除外引起全血细胞减少的疾病5 一般抗贫血治疗无效 二AA分型诊断标准 SAA 型 又称AAA 发病急 贫血进行性加重 常伴严重感染和出血 血象符合下述中两项 网织红绝对值 15 109 L N 0 5 109 L Pt 20 109 L BM增生广泛重度减低 如N 0 2 109 L则为极重型AA NSAA 又称CAA 指达不到SAA 型诊断标准的AA 如病情加重 临床 血象及BM达到SAA型
8、标准则称为SAA 型 鉴别诊断 遗传性AA 如Fanconi贫血 家族型增生低下性贫血 胰腺功能不全性AA继发性AA全血细胞减少的其他疾病 遗传性AA 如Fanconi贫血 家族型增生低下性贫血 胰腺功能不全性AA等 家族史Fanconi贫血 又称先天性再障 一种遗传性干细胞疾病 为一 二系或全血减少 可伴发育异常 可发展成MDS AL等 有Fanconi基因 胰腺功能不全性AA Shwachman Diamond综合征 SDS 胰腺外分泌功能不全 身材矮小及骨髓功能失调 继发性AA 1 有明确诱因 长期电离辐射 化学毒性药物和化学毒物等暴露影响DNA复制 抑制有丝分裂 抑制骨髓造血功能2 严
9、重原发疾病如 肾衰竭 败血症 恶性肿瘤晚期 与全血细胞减少的其他疾病相鉴别 阵发性睡眠性血红蛋白尿 PNH 骨髓增生异常综合征 MDS 自身抗体介导的全血细胞减少白细胞不增高性白血病恶性组织细胞病急性造血功能停滞 发作性睡眠后血红蛋白尿血Ham试验阳性 尿含铁血黄素试验 Rous 阳性蛇毒因子溶血试验阳性微量补体溶血敏感试验 MCLST 阳性鉴别要点 有溶血及血红蛋白尿者易鉴别 不典型者易误诊为CAA 但PNH有异常造血克隆 Ham 试验阳性 1 阵发性睡眠性血红蛋白尿 PNH 2 MDS 目前认为是造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍 成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血 其RA型很似CA
10、A 但RA有病态造血 BM增生多活跃 核浆发育不平衡 巨核细胞不少或增多 有核红细胞糖原染色阳性 早期髓系抗原 CD13 CD33 CD34 呈高表达 可有染色体核型异常 造血祖细胞培养集簇增多 集落减少 3 自身抗体介导的全血细胞减少 包括Evans综合征 有成熟血细胞自身抗体 和免疫相关性性全血细胞减少 BM中有未成熟细胞自身抗体 可有BM增生减低 但网织红正常或增高 BM中有 红系造血岛 Th1 Th2降低 对激素及丙球反应较好 4 造血功能停滞 常在溶贫及感染中发生 有诱因 全血尤其红系急剧减少 网织红为零 BM中三系减少 与SAA 型相似 但BM中可见巨大原始红细胞 及时治疗后可呈自
11、限性 多4周内可恢复 鉴别诊断 5 AL BM中原始细胞 30 融合基因 6 恶组 单核一巨噬细胞系统中组织细胞的恶性增生性疾病 发热 全血减少 肝脾淋巴结肿大 黄疸 出血重 进行性衰竭 BM异常淋巴细胞或者组织细胞 治疗 1 保护治疗1 中止有害因素影响脱离毒性药物 辐射等环境 避免骨髓损伤和抑制造血药物2 预防感染 饮食 环境3 加强护理 心理护理4 SAA保护性隔离 一 支持治疗 2 对症治疗 纠正贫血 重度贫血 输入浓缩红 控制出血 止血药 如促凝药 抗纤溶药及缩血管药 如有严重出血或Pt 1 2万输入血小板 酌情补充凝血因子 抗感染 确定感染部位 程度 性质 完善药敏 及时给予强力抗
12、菌素 护肝及其它支持治疗 二 针对发病机制的治疗 1 免疫抑制治疗2 促进造血治疗3 造血干细胞移植 1 免疫抑制剂 抗胸腺细胞球蛋白 抗淋巴细胞球蛋白 ATG ALG 马 兔 猪 主要用于SAA 用糖皮质激素预防过敏 注意皮试 慢速 5日一疗程 环孢素A CSA 适用于所有再障 3 5mg Kg d 疗程一般大于1年 个体化 浓度测定 注意肝肾及消化道反应 其它 CD3单抗 MMF 麦考酚吗乙酯 甲强龙 CTX等 SAA 2 促造血治疗 雄激素治疗 适于全部再障 NSAA为主 康力龙2mgtid安雄40mgtid达那唑0 2tid丙睾100mg 天IM起效慢 需3 6个月 造血生长因子 可所
13、有再障 SAA为主 GM CSF G CSF 5ug kg d EPO 50 100U kg d 疗程 3月 3 造血干细胞移植 40岁以下无感染及其他并发症有合适供体SAA患者 造血干细胞移植 中药治疗 多用于慢性再障 注意维持治疗 急性和重型再障 型治疗 a免疫抑制剂治疗 b造血生长因子 G CSF及GM CSF EPO IL 等 c造血干细胞移植 慢性再障治疗 a雄激素 康力龙 丙酸睾丸酮及达那唑 b改善微循环药物 654 c中医中药治疗 分型治疗策略 疗效标准及预后 疗效标准1 基本治愈 贫血及出血症状消失 Hb正常 WBC 4千 Pt 10万 1年内无复发 2 缓解 贫血及出血症状消失 Hb正常 WBC 3 5千 Pt有所改善 3月内稳定或连续进步 3 明显进步 贫血 出症状明显好转 不输血Hb较治疗前于1月内增加30g L以上 且3月不降 4 无效 治疗后症状及血象不能达到明显进步者 预后 NSAA多数可缓解甚至治愈 少数进展为SAA 既往SAA死亡率高达90 常死于感染及 或颅内出血 随治疗的改进 死亡率明显下降 1 3患者死于感染和出血 谢谢