微生物与行为和精神疾病_梁姗.pdf

1、心理科学进展 2012 Vol 20 No 1 75 97 Advances in Psychological Science DOI 10 3724 SP J 1042 2012 00075 75 微生物与行为和精神疾病 梁 姗 1 王 涛1 胡 旭1 李 薇1 金 锋1 王 沥2 1中国科学院心理研究所 北京 100101 2中国科学院遗传与发育生物学研究所 北京 100101 摘 要 病原微生物能够影响宿主的大脑和行为 甚至诱发精神疾患 肠道细菌可影响小鼠的神经系统发育 和行为模式的发展 慢性胃肠病 慢性疲劳综合征等生理疾病中的行为改变与微生物有关 肝性脑病 多发 性硬化等中枢神经系统生

2、理疾病也可能由微生态改变引起 抑郁症 孤独症等精神疾病与肠道细菌状态和比 例有关 卫生假说支持上述观点 建立良好的共生微生物平衡有利于人类身心健康 可以预期 共生微生物与 身心健康的关系将是今后心理学研究的关注热点 关键词 共生微生物 抑郁 第二大脑 炎症 卫生假说 分类号 B845 人体内外分布着种类繁多 数量庞大的微生 物 与人类共生 因而被称为共生微生物 共生微 生物包括细菌 古生菌 真菌 病毒及一些原生 动物 这些包括了有益 有害和中性类群的微生 物主要分布在皮肤表面 口腔 消化道 呼吸道 泌尿生殖道等处 仅消化道内就有 1000 克以上 1014 的微生物 是人体细胞总数 1013

3、的 10 倍 在漫长的进化过程中 这些微生物与宿主形成 了 密 切 的 联 系 Fraune Ley Peterson Fraune Kaur Kuhad Garg Logan Cryan Forsythe Sudo Dinan Taylor Neufeld K A Rhee Pothoulakis Heijtz et al 2011 本文着重总结在各种神经系统疾病 伴随疾 病的行为改变及精神疾病中微生物所发挥的作用 探讨微生物对脑和行为的影响 1 微生物引起脑部病变 人类对于微生物影响脑与行为的知识首先来 自于直接攻击神经系统的病原微生物 大多数微 生物寄生在宿主表面 而病毒却能够进入细胞

4、利用细胞的能量和物质合成和代谢系统来完成自 身的繁殖 76 心 理 科 学 进 展 第 20 卷 嗜神经病毒 Neurotropic virus 主要感染神经 细胞 并能在神经细胞内实现自身的增殖 包括 单纯疱疹病毒 Herpes Simplex Virus HSV 狂犬 病 毒 Rabies Virus RV 脊 髓 灰 质 炎 病 毒 Poliovirus 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 Human Immunodeficiency Virus HIV 等 Tsunoda 2008 嗜神经病毒感染宿主的神经细胞后 可通过血液 途径透过血脑屏障进入大脑 或利用宿主细胞的 物质转运系统沿着神经

5、末梢传入到中枢神经系统 CNS 引起轴突和突触功能异常 通过神经细胞 凋亡导致神经系统病变 因此病毒感染脑部往往 会留下长期的神经功能障碍 Berth Leopold Tsunoda 2008 就 HSV 而言 HSV 1 感染口腔和鼻腔后 从粘膜上的神经末梢 分别逆行传输到三叉神经节和嗅球之后潜伏起来 在宿主焦虑 炎症等状态下 又可以从神经节顺 行传递到末梢 引起口腔溃疡 面部疱疹等 如此 重复感染 嗅球 HSV 1 携带者更容易患脑炎 单 纯疱疹性脑炎未经治疗的话死亡率极高 即使经 过抗病毒治疗 幸存者也往往会形成记忆受损 个性和行为改变 癫痫以及痴呆等后遗症 Berth et al 20

6、09 朊病毒病 Prion Dieases 是一种由独特机制 引起的人或动物致死性神经系统退行性疾病 目 前认为主要由不含核酸的 高度抵抗理化灭活的 传染性蛋白质朊病毒 prion protein PrPSc也称朊 蛋白 引起 朊病毒可引起人的库鲁病 kuru 克 雅氏病 Creutzfeldt Jakob disease CJD 新型变异 性克雅氏病 variant CJD vCJD GSS 综合征 Gerstmann Str ussler Scheinker disease GSS 致 死 性 家 族 失 眠 症 fatal familial or sporadic insomnia FF

7、I 或 sFI 等疾病 Kovacs Sis Gonz lez Miller 2009 一般细菌不能进入细胞 其损伤大脑和 CNS 主要通过释放神经毒素实施 神经毒素是一种外 毒素 主要由革兰氏阳性菌释放并作用于神经系 统 不同的神经毒素作用部位不同 破伤风杆菌 Clostridium tetani 主要产生痉挛毒素 能阻断 胆碱能神经末梢传递介质 乙酰胆碱 的释放 麻 痹 运 动 神 经 末 梢 肉 毒 毒 素 Clostridium botulinum 释放 则专门侵害神经肌肉接头处以及 自 主 神 经 末 梢 Lebrun Marques Porto Pereira Pereira Ul

8、vestad 2009 人体中细菌数量最多的地方是肠道 肠道也 是世界上生物多样性最为丰富和密集的地方 由 于人类对食物的摄取除了满足自己的体能消耗之 外 也要满足与其互惠互利的共生微生物的基本 需求 有益于人类生存的肠道微生物使个体对环 境的适应程度可能超过人体遗传本能对环境的适 应程度 人类肠道中与脊髓神经元数量匹敌的肠 道神经系统 也称为肠脑 对食物和共生微生物的 判断有优于人类大脑之处 由此 美国哥伦比亚 大学神经解剖专家Michael Gershon把这个部分称 为人类的第二大脑 second brain Gershon 1998 人体的消化系统 免疫系统 肠脑以及大脑 都能部分地对

9、微生物的入侵作出反应 同时微生 物也能对宿主的消化系统 免疫系统 神经系统 产 生 影 响 Goehler Lyte Ulvestad 2009 下面我们将通过无菌动物研究 慢性疾病 神经系统生理疾病 精神疾病等方面 来阐述微生物对宿主脑和行为的影响 2 1 微生物影响宿主神经系统发育 20 年前科学家曾预言 解析人类基因组密码 之后 人类将对除了烫伤烧伤以外的疾病一目了 然 然而人类基因组计划完成已 10 年有余 很多 被预测能够治疗的疾病不仅在治疗 甚至在发病 机理上仍让人束手无策 世界上几乎任何生物都 有多源基因组 包括自身基因组和与之相关的微 生物的基因组 个体发育不仅仅由遗传基因决定

10、 还与个体微生物菌群密切相关 B ckhed 2010 Heijtz et al 2011 Wilks 2007 目前微生物基因 组 第二基因组 的研究已经引起科学家高度重视 研究微生物与宿主相互作用的一个常用策略 就是比较无菌 GF 动物 无特定病原体 SPF 动物 的区别 研究表明 无菌动物的胃肠道结构 免 疫系统和肠内分泌系统发育不成熟 哺乳动物的 胃肠道结构及免疫 代谢等功能的发育成熟和完 善需要微生物的介导 B ckhed 2010 Fraune Wilks 2007 然而 我们更加关心微 生物对宿主神经系统发育是否会产生影响 心理 神经免疫学认为 免疫系统能够影响情绪和认知 心理状

11、态 如抑郁和应激 也可以通过神经内分泌 产物来调节免疫功能 Goehler et al 2007 因此 与常规小鼠相比 无菌小鼠神经系统结构和功能 可能也受到影响 在啮齿类动物中 出生后 4 14 天 下丘脑 垂 体 肾上腺 HPA 轴处于一种抑制状态 称为应激 低反应时期 stress hyporesponsive period SHRP 这个时期 HPA 轴的发育决定成年后 HPA 轴的功 能 O Mahony S M Hyland Dinan 单一定植兔源性大肠杆菌 Escherichia coli 则 显著增加 HPA 应激反应 Sudo 2004 糖皮质激素 抑制试验 glucoco

12、rticoid suppression test 表明 GF 小鼠 HPA 轴的负反馈能力弱于 SPF 小鼠 Sudo 2006 这些结果提示 在发育早期 HPA 轴功能 的成熟需要有肠道微生物的作用 Sudo 等 2004 还发现 与 SPF 小鼠相比 GF 小 鼠 皮 层 和 海 马 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 brain derived neurotrophic factor BDNF 表达水 平降低 而 Neufeld 等 2011 则发现 与雌性 Swiss Webster 成年 SPF 小鼠相比 雌性 GF 小鼠在高架 十字迷宫中更少出现焦虑样行为 这种表现可能 与中央杏仁

13、核 NMDA 受体 NR2B 亚基 mRNA 表 达减少和海马 BDNF 表达增加而 5 HT1A 表达减 少有关 Neufeld K M Kang Bienenstock Goehler et al 2007 Lyte Li Opitz Gaykema Collins et al 2009 IBS 是一种最常见的慢性功能性肠病 以腹 痛或腹部不适为主要症状 排便后可改善 常伴 有排便习惯改变 腹泻 便秘 缺乏可解释症状的 形态学和生理异常 Aszal s 2009 IBD 是一种慢 性肠道炎症性疾病 主要包括溃疡性结肠炎和克 罗恩病 沈敏婕 靖大道 2008 大量的临床和实 验证据表明 这两

14、种疾病患者的肠道菌群发生了 改变 沈敏婕 靖大道 2008 Collins et al 2009 Malinen et al 2005 补充益生菌 特别是乳酸杆 菌和双歧杆菌 是临床上常用的治疗方法之一 效 果良好 董乐 刘懿 2009 Aragon Graham Borum Stephani Radulovic Aszal s 2009 Bercik et al 2010 Collins 等 2009 对 IBS 提出了这样的解释 急性炎症 抗生素使用 饮食因素等危险因素可 扰乱肠道菌群 引起不同程度的炎症 胃肠道生 理改变 促进精神并发症出现 进而导致胃肠道 功能失调和 IBS 症状 胃肠

15、道生理改变又继续扰 乱肠道菌群 以此往复循环 Collins et al 2009 脑 肠轴功能失调在胃肠道功能性疾病中发 挥了重要作用 Aszal s 2009 Wood 2007 肠道 菌群可能与胃肠病中的精神并发症有关 Collins 海马 BDNF 表达减 少 低的海马 BDNF 水平与抑郁和焦虑行为相关 有趣的是 长双歧杆菌 Bifi dobacterium longum 能 纠正行为和 BDNF mRNA 表达 但不影响细胞因 子和犬尿氨酸水平 色氨酸代谢发生了改变 犬 尿氨酸 色氨酸比率增加 犬尿氨酸以一种剂量依 赖方式改变小鼠行为 色氨酸是 5 HT 的前体 第 1 期 梁 姗

16、等 微生物与行为和精神疾病 79 5 HT 是调节大脑情绪和胃肠道功能的重要神经 递质 Aszal s 2009 Bercik et al 2010 O Connor et al 2009 这些研究结果均提示 肠道微生物可 能通过神经途径 神经递质等 和免疫途径 各种细 胞因子 改变脑内生化物质构成 从而引起抑 郁 焦虑等精神问题 符合卫生假说 the hygiene hypothesis 对于精神疾病的解释 Rook Logan Rao Rook 2007 但从进化角度看 在哺乳动物的进化过程中 接 触共生微生物是普遍存在的 而在细胞水平 这 些微生物能促进树突状细胞 DC 成熟转化为 DC

17、reg DCreg能促进 T 细胞转化为 Treg而不是 Th1 或 Th2 效应细胞 这有助于抑制不适宜的炎症 同时 宿主免疫系统需要识别这些微生物 分化 出特定的 Treg 避免对微生物做出过度反应从而 损伤自身 Rook 动物实验 也发现 肠道菌群对 1 型糖尿病有明显影响 接 种 SPF MyD88 阴性非肥胖糖尿病 NOD 小鼠的微 生物减轻了 GF NOD 小鼠的 1 型糖尿病 Wen et al 2008 等等 除了与微生物有关 各种慢性病 包括哮喘 关节炎 心血管病 癌症 糖尿病等 与精神疾病 特别是抑郁均显著相关 Chapman Perry Isolauri et al 20

18、09 Rook 2007 因此 Rook 2007 Becker 2007 等认为 除了各种慢性炎症 性疾病 抑郁 焦虑 孤独症等精神疾病也应该 归于卫生假说 这种观点认为 接触微生物减少 使得机体免疫系统发育不成熟 Treg水平低 当Treg 水平过低时 由于不能充分终止不适宜的炎症反 应 这些人群就易患多种疾病 一些个体的遗传 80 心 理 科 学 进 展 第 20 卷 背景和免疫历史使得他们的 Th1 更容易导致病理 化失控 出现 Th1 介导的状态 如 1 型糖尿病 多 发性硬化 克罗恩病 在另一类个体中 Th2 反应 更易失控 导致过敏性疾病 还有一些个体遭受 无法终止的炎症痛苦 但

19、并不发展出明显的炎症 他们的 CNS 对接触慢性炎症细胞因子非常敏感 如果是 Th2介导时易出现焦虑症状 Th1介导时则 易出现抑郁症状 Rook 生理疾病患者中炎症和抑郁之间有重要关 系 特别是在固有免疫系统活性增加的情况下 包 括老化和肥胖 施用促炎症细胞因子可引起抑郁 的心理症状 免疫治疗和动物实验中均发现 而 抗炎症药物和抗炎症细胞因子能缓解抑郁症状 Dantzer O Connor Freund Johnson Pollm cher Haack Schuld Reichenberg Demirt rk et al 2001 但也有研究 表明 Hp 阳性的肝硬化患者 Hp 清除治疗后血

20、氨 水平并没有显著变化 Chen S J et al 2008 尽 管这方面的研究仍有争议 但是 Hp 很可能是肝 硬化 HE 的诱因之一的观点持有人占多数 减少肠道有毒物质的产生和积累 是治疗 HE 的重要手段 口服抗生素抑制肠道内产生尿素 酶的细菌的生长 口服非吸收双糖如乳果糖 乳 梨糖等益生元 调节肠道内 pH 促进乳酸菌 双 歧杆菌等益生菌的生长 或者服用微生态调节剂 直接补充益生菌 调节肠道微生态平衡 都是当 前 HE 治疗的有效方法 邱德凯 2008 涂传涛 王 吉耀 2009 一项对轻微 HE 患者的随机双盲安慰 剂对照组实验显示 用B longum和寡聚果糖治疗 可以改善患者的

21、认知功能 Malaguarnera et al 2007 国内研究也发现微生态制剂思连康及复合 乳酸菌胶囊 聚克治疗都能改善轻微 HE 患者 的认知状况 李睿等 2007 刘建生等 2006 但这 些益生菌改善认知的具体机制目前仍不清楚 可 能与抑制有害微生物产生的毒性物质氨 硫醇等 有关 Malaguarnera et al 2007 尽管 Hp 感染和 HE 之间 益生菌和 HE 的认 第 1 期 梁 姗等 微生物与行为和精神疾病 81 知状况之间的因果关系尚难以确定 大量证据表 明 微生物与 HE 之间确实关联密切 即 HE 患者 的大脑病变及其认知和行为改变可能由共生微生 物改变引起

22、李睿等 2007 刘建生等 2006 Malaguarnera et al 2007 Verdu et al 2008 因此 在 HE 治疗中关注这些微生物的作用可能发现更 有效的治疗方式 2 3 2 多发性硬化与微生物 多发性硬化 multiple sclerosis MS 是一种 中枢神经系统脱髓鞘病变 易伴发各种精神障碍 可表现为情感 行为和认知障碍 近 50 MS 患 者会产生明显抑郁的临床症状 是普通人群抑郁 症发病率的三倍 出现双相情感障碍的比例是普 通人群的两倍 伴发重性精神病的比例 2 3 也显著高于普通人群 1 1 5 伴发认知功能 障碍发生率在 40 65 Jos S 20

23、08 Reiss Sam Ochoa Rep raz et al 2010a MS 的病因非常复杂 迄今尚未阐明 长久以 来普遍认为微生物感染是一个重要原因 Lee et al 2010 抗生素治疗和以及抗炎症治疗似乎也暗示 了这一点 董艳玲 2010 但微生物如何引起神经 炎症 在 MS 的发病及病理过程中如何发挥作用 发挥怎样的作用尚不清楚 卫生假说认为 MS 1 型糖尿病等自身免疫病发病的上升 是由于生 活模式改变引起的微生物环境改变所造成 Lee et al 2010 病毒如人类疱疹病毒 6 型 Human Herpes Virus 6 HHV 6 EB 病毒 Epstein Barr

24、 Virus EBV 等可引起 MS 毛悦时 吕传真 2004 越来越多的研究发现 共生微生物似乎在 MS 的 发生和进展中发挥了重要作用 Kobayashi et al 2010 Lee et al 2010 Ochoa Reparaz et al 2010a Ochoa Rep raz et al 2010b 实验性自身免疫性脑脊髓炎 experimental autoimmune encephalomyelitis EAE 是研究人类 MS 常用的动物模型 主要是用自身 CNS 抗原来 诱导免疫形成的 这些抗原包括髓鞘碱性蛋白 MBP 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 MOG 蛋白脂 蛋白 PLP

25、 或者提呈免疫优势肽 immunodominant peptides 动物实验发现 与正常对照组相比 GF 小 鼠对 EAE 有一定的抗性 诱发的 EAE 程度明显较 轻 与 SPF 小鼠相比 GF 小鼠的症状同样较轻 体 内促炎症细胞因子 IFN 和 IL 17A 水平下降 但是 相应的 CD4 CD25 Foxp3 Treg细胞数量增加 Lee et al 2010 肠道共生微生物能够调节免疫稳态 Ochoa Rep raz 等 2010 发现 口服抗生素治疗改 变肠道菌群可以控制 EAE 一种共生微生物脆弱 拟杆菌 Bacteroides fragilis 的兼性荚膜多糖 A PSA 能

26、保护小鼠免患 CNS 脱髓鞘病 口服提纯 的 PSA 能保护小鼠预防 EAE 并有治疗效果 Ochoa Rep raz et al 2010b B fragilis 对 EAE 的治疗和预防作用依赖于 PSA 口服 PSA 组成缺 陷型 B fragilis 小鼠保持了对 EAE 的易感性 Ochoa Rep raz et al 2010a 在诱发 EAE 之前 将 segmented fi lamentous bacteria SFBs 定植到一 组 GF 小鼠肠道 则发现与 GF 小鼠相比 GF SFB 小鼠对 EAE 更易感 病情也严重得多 Lee et al 2010 而经典益生菌如干

27、酪乳杆菌 L casei strain Shirota LcS 和短双歧杆菌 Bifidobacterium breve strain Yakult BbY 都 不 会 加 重 大 鼠 的 EAE Kobayashi et al 2010 SFBs 可能是通过诱 导 CNS 中分泌 IL 17A 的 CD4 T 细胞 Th17 这种 机制加重了 EAE 症状 Lee et al 2010 而 B fragilis 的 PSA 则可能是促进幼稚 CD4 T 细胞 转化为产生 IL 10的 FoxP3 Treg细胞实现的 这条 途径依赖于 IL 10 和 PSA Ochoa Rep raz et

28、al 2010b 这些实验结果明确提示 肠道共生微生物可 能通过调节免疫的方式 影响 EAE 甚至是人类 MS 的发生和发展 有的微生物可能会加重病情如 SFBs Lee et al 2010 有的则能改善和预防疾病 如B fragilis Ochoa Rep raz et al 2010a Ochoa Rep raz et al 2010b 有的可能并无直接 作用如 LcS 和 BbY Kobayashi et al 2010 至于 这些微生物作用的具体机制及其他微生物的可能 作用尚不清楚 需要进一步的研究 目前对 MS 的治疗方法多样 但尚无特效治疗 董艳玲 2010 通过改变肠道微生物来

29、调节免疫 可能是治疗 MS 的一条新途径 82 心 理 科 学 进 展 第 20 卷 2 4 精神疾病与微生物有关 2 4 1 抑郁症与微生物 抑郁症是一种情感障碍性疾病 核心症状是 情感低落 兴趣和愉快感缺乏及意志行为减退 还包括有不适宜的负罪感 自杀念头 注意力不 集中 失眠 食欲障碍等症状 根据世界卫生组 织 2001 年的报告 抑郁症是全球主要致残原因之 一 其发病率在不断上升 在世界十大医疗疾病 负担中排名第四 到 2020 年可能上升到第二位 WHO 2001 在中国 1998 年抑郁症已经占据 疾病总负担的第二位 虽然预计到 2020 年将会降 至第三位 但其所占比重仍然在增加

30、从 6 9 上 升到 7 2 费立鹏 2004 抑郁的发病机制非常复杂 一般认为是由社 会 环境和个体三方面因素相互作用引起 目前 关于抑郁发生机制的假说很多 但大都只能解释 某些方面的原因 除了应激性生活事件和个性特 征等心理学解释 抑郁症神经生化机制的假说主 要有 单胺类神经递质失衡假说 BDNF 假说以 及细胞因子假说等 单胺类神经递质失衡假说 认为抑郁症是由 于患者脑内单胺类神经递质如 5 HT 和去甲肾上 腺素 NE 减少所致 此外还可能与脑内多巴胺 DA 功能异常有关 多种抑郁症药物是通过纠正 大脑单胺类神经递质水平来产生疗效的 易正辉 方贻儒 禹顺英 2010 神经营养因子假说

31、认为 BDNF 有促进突触生长 维持神经元生存的作用 各种条件导致脑内 BDNF 缺少 大脑相应功能的 紊乱则会导致抑郁 而抗抑郁药物则是通过增加 脑中 BDNF 的含量 提高突触的可塑性和促进神 经元的生存来发挥其治疗抑郁的效果 颜海锋 2010 抑郁的细胞因子假说认为 炎症与抑郁有 关 促炎症细胞因子能够引发抑郁 林文娟 王东 林 潘玉芹 2008 在实验水平 已经发现促炎症 细胞因子能够引起大脑功能改变 类似于抑郁患 者中发生的行为和生物异常 包括社交退缩 认 知损害 快感缺乏 HPA 轴活性增加 神经传递 改变以及应激原的交叉致敏 在临床水平 支持 抑郁患者固有免疫系统激活的证据仍然充

32、满争议 但是不断增加的证据显示 接受重组细胞因子治 疗的癌症或病毒感染患者增加了抑郁症的风险 Capuron Rook Rook Lyte Vulchanova Desbonnet Garrett Clarke Bienenstock Logan 肠道微生 物改变 特别是病原微生物入侵也会激活免疫系 第 1 期 梁 姗等 微生物与行为和精神疾病 83 统 影响 HPA Eutamene Sudo 2006 此外也有研究表明 微生物能够直接影响 大脑 大脑也能对微生物入侵做出反应 Goehler et al 2007 神经 内分泌 免疫 微生物之间彼此 相互影响 在抑郁症的发病中发挥作用可能是今

33、 后需要关注的热点之一 在慢性疾病中 患者往往容易出现抑郁症 状 最近的研究发现 精神疾病特别是抑郁症与 慢性病的不断增加有关 抑郁和慢性病之间的关 系似乎是抑郁促进了慢性病发展 而慢性病则加 重了抑郁的症状 抑郁症与各种慢性病 包括哮 喘 关节炎 心血管病 癌症 糖尿病和肥胖等 都有一定的联系 Isolauri et al 2009 而这些疾 病均与共生微生物有关 B ckhed 2010 Rook IBS IBD 患者 常常并发抑郁 焦虑等精神疾病 Aszal s 2009 MS 患者也往往伴有情感障碍 Jos S 2008 甚 至肥胖个体抑郁的可能性也高于一般水平 Rook Collin

34、s et al 2009 Ochoa Rep raz et al 2010a Ochoa Rep raz et al 2010b Rook Aragon et al 2010 Collins et al 2009 Kaur et al 2009 因此补充益生菌可能是治疗抑郁的一种新 方法 Logan 抗抑郁药物能够减轻炎症 改善病情 Rook O Mahony L et al 2005 因此 益生菌能减轻抑 郁症患者的炎症情况 至少能够改善那些由细胞 因子引起的抑郁症状 3 抑郁患者 HPA 轴对应激反应增强 而动 物实验表明缺少肠道微生物会引起HPA轴活性增 强 BDNF 水平降低 而补充双

35、歧杆菌能纠正 HPA 轴 并能增加 BDNF 表达 Sudo 2004 研究表明 益生菌还能减轻应激的有害影响 调节 HPA 轴 减少 CRH 释放 Eutamene Gareau Jury MacQueen Sherman Floc h et al 2010 而益生菌可降低 IDO 活性 通 过增加 5 HT 前体色氨酸的可获得性来最终增加 5 HT 水平从而改善情绪 Desbonnet et al 2008 5 有研究表明 抑郁症患者体内存在脂质过 氧化现象 Logan Messaoudi et al 2010 补充B infantis能够改善幼年期遭受母子分离的大 鼠在强迫游泳试验 母子

36、分离试验和强迫游泳实 验是研究抑郁常用的动物实验 中的表现 正常化 HPA 轴和 BDNF 表达 Desbonnet et al 2010 7 临床试验表明 服用含有益生菌发酵酸奶 可以改善情绪低落被试的情绪 Benton Williams Finegold et al 2002 Landa 钟南 张茜 2008 分子遗传学研究也已经发现 孤独症 与 X 染色体脆性部位异常或 X 染色体上大脑表达 基因异常有关 甚至有研究者通过比较已发表的 研究 确定了 154 个不同的孤独症易感基因 其 中 42 在不同孤独症个体中的表达有显著差异 同时也确定了 334 个与这些孤独症基因相互作用 的基因

37、其中 87 在不同孤独症患者受到明显不 同的调节 Hughes J R 2009 Wall et al 2009 表明孤独症有一定的遗传基础 同时 孤独症可 能与病毒感染 免疫异常 营养缺乏 重金属代 谢异常 特别是汞异常积累 出生顺序 出生时父 母年龄 父母疾病等有关 总之 几乎任何可以 想象的原因都有人提出过 Hughes J R 2009 Kidd 2002 Rutter 2005 在 1980 年以前 孤独 症一直被认为是一种罕见病 目前虽然各国患病 率的报道不一 但总体患病率偏离哈代温伯格平 衡地呈上升趋势 提示后天环境的因素大于遗传 因素 国内孤独症流行病学调查较少 发病率普 遍较

38、低 但也在不断上升 樊越波 揭晓锋 邹小 兵 2008 偏食和挑食也是孤独症的常见表现 寿小婧 张嵘 2010 患者对多种食物不耐受 并且需要 补充多种维生素 必需脂肪酸 矿物质等 限制 饮食如无酪蛋白 麸质的饮食 也能够改善孤独 症的症状 Kidd 2002 提示孤独症患者的营养物 质消化和吸收有一定的缺陷 还有研究发现 尽 管不能确认胃肠病是否为孤独症病因 患者往往 会伴随胃肠病 可能进一步加剧代谢问题 Levy et al 2007 胃肠道生理和饮食的改变会影响肠道微生 物 研究发现 孤独症患者 特别是具有退行性的 孤独症患者 的肠道微生物发生了改变 主要表现 为肠道细菌易位 厌氧的梭状

39、芽孢杆菌种类和数 量 明 显 增 多 Finegold et al 2002 Parracho Bingham Gibson Song Liu Parracho et al 2005 有学 者认为孤独症可能是由于长期亚急性 C tetani 感 染所致 胃肠道感染 C tetani后释放的神经毒素 通过迷走神经传入 CNS 水解突触囊泡的小突 触泡蛋白 抑制了神经递质的释放 从而引起 了孤独症的各种行为表现 而抗肠道梭菌的治 疗可减轻孤独症的症状 Bolte 1998 最新的一项 研究也发现 一种肠道微生物的代谢产物 丙 酸 可引起大鼠患孤独症 Shultz et al 2008 另 外 口服

40、万古霉素可以减轻孤独症的症状 但停 止使用时症状又会复发 Whelan 2000 这些发现 都提示了孤独症患者的肠道菌群发生改变 特别 第 1 期 梁 姗等 微生物与行为和精神疾病 85 是梭状芽孢杆菌类 究竟是肠道微生物引起了孤 独症还是孤独症引起了肠道菌群的改变始终是人 们争议的问题 而益生菌能够促进肠道菌群的平 衡 抑制梭状芽孢杆菌的生长 减少有害菌产生 的有毒物质 并在临床上已经作为治疗C difficile 的替代手段之一 Bauer Kaur et al 2009 因此 孤独症患者的肠道内其它微 生物 特别是益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌伴随 着症状的变化更值得关注 孤独症与免疫有关

41、研究表明 孤独症与患 者自身免疫有关 Licinio Alvarado 存在外周炎症 除了易对食物 产生过敏反应 孤独症患者血浆中的促炎症细胞 因子水平上升 而抗炎症细胞因子水平降低 虽 然不同研究中数量增加的促炎症细胞因子种类有 差别 但大部分研究都认为孤独症患者存在外周 炎症 Careaga van de Water Kidd 2002 因此 针对免疫系统改变可能是治疗 孤独症的一条好途径 但是免疫失调与孤独症的 相关性还需要进一步的研究 有趣的是 一项研 究从流行病学证据 发病率变化 性别比 城乡 分布 免疫改变 分子和遗传因子等等方面 对 孤独症与哮喘进行了比较 认为孤独症也可以归 于

42、卫生假说 孤独症可能同哮喘一样 是由于微 生物环境的改变 引起个体免疫系统改变所致 而改变了的免疫系统对脑结构和功能的影响可 能是孤独症的病因 Becker 2007 这项发现提示 孤独症患者的免疫改变与肠道菌群的改变可能 相关 此外 孤独症患者的神经系统也发生了改变 大脑区域间的协同作用异常 Hughes J R 2009 CNS 5 HT 水平降低 而血浆和血小板 5 HT 水平 升高 焦公凯 2004 穆朝娟 王延祜 2003 BDNF 在孤独症中也发生了改变 一方面 BDNF 在大脑皮层神经元内的局限性分布影响了大脑的 正常发育 可能引起孤独症患者的行为异常 另 一方面 BDNF 在发

43、育期大脑皮层的低水平表达 可能导致孤独症儿童发育迟缓及行为学障碍 王 月华 2008 此外 还有研究认为 GABA 系统可 能与孤独症也有一定的关系 Chao et al 2010 孤独症的治疗方法有很多种 但总体上治疗 进程比较缓慢 且孤独症越早治疗效果越好 李雪 荣 2004 Kidd 2002 可能与幼年时期神经系统 发育和损伤的不可逆性有关 孤独症患者体内的 生理生化改变可能独立发生 也可由其它系统的 改变引发 针对这些病变 包括消化吸收问题 肠 道菌群紊乱 免疫失调及神经生化改变 结合上 文中提到的益生菌对这些症状的治疗作用 我们 推测益生菌对孤独症患者 特别是退行性的孤独 症患者

44、具有一定的治疗作用 2 4 3 其它精神疾病与微生物 焦虑是由预先知道但又不可避免的 即将发 生的应激性事件引起的一种预期反应 以恐惧 担心 紧张等精神症状为主要表现 同时多伴有 心悸 多汗 手脚发冷等植物神经功能紊乱 其 核心症状为担忧 亓晓丽 林文娟 2005 有些研 究提示焦虑可能与微生物有关 C jejuni 或 C rodentium 入侵 在感染早期 便可引起小鼠焦虑 样行为 焦虑也是病原微生物入侵导致的人类疾 病行为的一种主要情绪表现 Goehler Park Opitz Lyte Goehler et al 2007 Lyte et al 2006 用非侵入性的 T muris

45、 感染小鼠也会 出现焦虑样行为 而补充 B longum 能纠正焦虑行 为 Bercik et al 2010 补充益生菌 L casei 可减轻 慢性疲劳综合征患者的焦虑情绪 Rao et al 2009 已经有研究认为 抑郁 焦虑等精神疾病 可以用卫生假说来解释 微生物环境的改变引起 宿主免疫系统发育不完善 免疫调节功能受损 机体炎症反应途径过度活化而抗炎症途径发育不 完全 使得机体长期处于炎症状态 促炎症细胞 因子水平上升 抗炎症细胞因子水平下降 如果 炎症倾向 Th2时易出现焦虑症状 Th1时则易出现 抑郁症状 Rook 陈祉妍等 2006 抗 抑郁药物如帕罗西汀能够治疗焦虑障碍 吴文

46、源 2009 也暗示了这一点 尽管焦虑和抑郁可能与 微生物有关 但是在焦虑障碍中微生物是否发挥 了作用 还不清楚 而焦虑障碍类别的多样性及 其差别又增加了研究的困难 精神分裂症 刘欢 王莉 李晓 2003 攻击 行为 周建松 王小平 李凌江 2005 焦虑障碍 王振等 2003 抑郁症 王艳芬 邱家荣 2008 孤独症 穆朝娟 王延祜 2003 等似乎都具有相似 的神经病理基础 即 CNS 5 HT 能神经系统发生 了一定的改变 而精神分裂症 攻击行为 焦虑障 碍和抑郁患者的 HPA 轴也发生了改变 王振等 2003 王艳芬 邱家荣 2008 周颖 刘俊升 2009 Licinio Mastr

47、onardi 另外 已经有研究发现 精神疾病患者往往也存在炎症 Yarlagadda et al 2009 神经 免疫 内分泌失调似 乎是各种精神病的病理基础 Licinio et al 2007 人们还发现 精神病特别是情感障碍和焦虑障碍 往往与功能性胃肠病具有共病性 Aszal s 2009 Van Oudenhove Vandenberghe Demyttenaere Parracho 2005 已经有研究发现 肠道微 生物能够影响宿主的 HPA 轴 Sudo 2004 2006 和 色氨酸代谢 Desbonnet et al 2008 双歧杆菌似 乎能改善抑郁 Messaoudi et

48、 al 2010 和焦虑情绪 Bercik et al 2010 此外 也有研究认为炎症与 微生物有关 Rook 2007 Rook Ochoa Reparaz et al 2010a 可以预见 微生物 特别是共生微生物在精神疾病中是否有作用 发 挥了多大的作用 如何发挥作用等是今后人体共 生微生物研究的一个重要方向 目前微生物影响行为和精神疾病的研究才刚 刚起步 因而证据较少 但越来越多的临床和动 物实验提示 微生物可能参与改变宿主的 CNS 和 行为 现总结归纳如下 1 动物实验发现 与 SPF 小鼠相比 无菌小 鼠更易焦虑 Sudo 2004 但最近有研究得到相反 结果 认为无菌小鼠能抗

49、焦虑 Heijtz et al 2011 Neufeld K M et al 2011 为这项研究的深入进 行留下了很多悬念 2 感染或炎症时 宿主的行为会发生一定改 变 即疾病行为 包括疲劳 社交回避 食欲减退 等 同时还伴随着焦虑等情绪 动物实验已经发 现 口服 C jejuni和 C rodentium 可引起小鼠焦虑 Goehler et al 2007 3 长期感染鼠鞭虫 T muris 也可引起小鼠的 焦虑样行为 而补充 B longum 则能够纠正行为 Bercik et al 2010 4 慢性疲劳综合症患者补充 L casei 后 不 仅肠道益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌数量增加

50、 焦虑情绪也有明显改善 Rao et al 2009 5 长期感染幽门螺杆菌后 小鼠摄食行为模 式发生改变 表现出白天进食频率增加 少量多餐 的特点 进行清除 Hp 治疗后 这种变化依然保持 但是补充 L rhamnosus 和 L helveticus 调节肠道菌群 可以使小鼠的摄食行为正常化 Verdu et al 2008 6 益生菌 B longum 和寡聚果糖治疗可以改 善轻微肝性脑病患者的认知 Malaguarnera et al 2007 7 肠道共生微生物与多发性硬化关系密切 Ochoa Rep raz et al 2009 单一定植 SFBs 引起 和加重小鼠 EAE Lee